نسخة معدلة من مكالمة جماعية أو عرض تقديمي عبر ARWR من 7 إلى 20 مايو الساعة 8:30 مساءً بتوقيت غرينتش

مع ذلك ، أود أن أحول المكالمة إلى كريس أنزالون ، الرئيس والمدير التنفيذي للشركة. كريس؟

————————————————– ——————————

كريستوفر أنزالون ، Arrowhead Pharmaceuticals، Inc. – الرئيس التنفيذي ، الرئيس والمدير [3]

————————————————– ——————————

شكرا ، فينس. مساء الخير للجميع ، وشكرا لانضمامكم إلينا اليوم. أود أن أبدأ بشكر الدكتور بروس جيفين. لقد قام بعمل رائع في تطوير منظمة البحث والتطوير وغرس ثقافة الابتكار التي ستكون إرثًا دائمًا. مساهمات بروس واضحة لكل من يعرفه أو عمل معه ، وأنا واثق من أننا جمعنا وطورنا الفريق المناسب لتمكيننا من الاستمرار في التنفيذ بطريقة Arrowhead الحقيقية. خافيير وكيرت وجيم هم تنفيذيون محنكون يقومون بتوسيع وظائفهم وإضفاء الطابع المهني عليهم ووضعوا Arrowhead في وضع قوي للغاية لتحقيق الازدهار خلال نمو الصفحة التالية.

2020 هو العام الذي نعتزم فيه جعل وعد الرنا خارج الكبد حقيقة واقعة. نأمل في الحصول على إثبات سريري لإثبات المفهوم في الأورام الرئوية والصلبة ثم توسيع خط الأنابيب بسرعة ، كما فعلنا مع خط الأنابيب المستهدف للخلايا الكبدية في 2018 و 2019. يمكن أن يوفر هذا خيارات علاجية جديدة لعدد لا يحصى من المرضى ويوفر Arrowhead المساهمون مع استمرار نمو القيمة.

بينما نتطلع بالطبع إلى توسيع نطاق وصولنا ، نتطلع أيضًا إلى الضغط على أكبر قدر من المخاطر من أعمالنا قدر الإمكان. لقد حققنا أيضا تقدما جيدا على هذه الجبهة. أولاً ، نحن مكتملون الرسملة. ثانيًا ، نعمل على تطوير منصة تم التحقق من صحتها بشكل متزايد في TRiM. لقد عالجنا ما مجموعه 273 شخصًا بشريًا و 570 جرعة عبر برامجنا السريرية. ضع في اعتبارك أن هذا لا يشمل جميع الأشخاص الذين عولجوا من قبل Janssen و Amgen مع مرشحي شركائنا. ثالثًا ، RNAi طريقة تم التحقق منها بشكل متزايد. رابعاً ، نحن نعالج الأهداف الجينية التي يرى الخبراء عموماً أنها مُثبتة جيداً. خامسا ، نحن نعالج الاحتياجات الطبية التي لم تتم تلبيتها. والسادس ، نحن أول لاعب في RNAi في جميع برامجنا السريرية. كل هذا يضعنا على أرضية صلبة ، لكن خطر الأفيال في الغرفة هو COVID-19. يجب أن تكون هذه هي العدسة التي يمكنك من خلالها عرض أعمالنا على الأقل في المدى القريب والمتوسط. لذلك ، سأستخدم الجزء الخاص بي من هذه المكالمة لتقديم نظرة عامة عالية المستوى على برامجنا وكيف يمكن أن تتأثر بالفاشية.

لنبدأ مع ARO-AAT ، الطب الاستقصائي لدينا ضد مرض الكبد ألفا -1. في مارس ، أوقفنا طوعًا فحص المرضى الجدد والتسجيل لمدة 4 أسابيع على الأقل في المرحلة الثانية / الثالثة من دراسة SEQUOIA ودراسة التسمية المفتوحة AROAAT2002. نحن نعمل الآن مع مواقع ومحققين لبدء عملية استئناف الفحص والتسجيل. يستمر تناول أي مريض مسجل بالفعل في هذه الدراسات بالجرعات وفقًا لكل بروتوكول ويستمر في القدوم لزيارات المتابعة. الأهم من ذلك ، انحرافات البروتوكول لم تكن خارجة عن المألوف. قبل وقفة التسجيل ، كنا مسجلين بالكامل في المجموعة الأولى من دراسة عام 2002 ، لذلك ما زلنا في الموعد المحدد لجمع الخزعات لمدة 6 أشهر في الصيف. نحن عازمون على الإبلاغ عن هذه البيانات في الخريف في مكان مناسب.

نعتقد أن هذا هو قراءات مهمة للبرنامج والميدان. على الرغم من أننا لا نتوقع رؤية التغيرات النسيجية بعد هذا المقدار القصير من العلاج ، فقد يوفر مؤشرًا مبكرًا على أن الدواء يقوم بما تم تصميمه للقيام به ، وهو تقليل الإنتاج الجديد لبروتين AAT غير الصحيح. سيتم تقييم ذلك عن طريق قياس كمية مونومر AAT في خلايا الكبد. علاوة على ذلك ، سيكون من المثير للاهتمام مقارنة مستويات ما قبل وبعد المعالجة من البوليمر AAT المتراكم. قد يعطينا هذا عرضًا للسرعة التي يمكن أن تتحلل بها خلايا الكبد وتزيل البروتين المبلمر ، وهو السبب الجذري لمرض الكبد التدريجي في المرضى الذين يعانون من طفرة ZZ متماثلة الزيجوت. نعتقد أن هذه البيانات مهمة بالنسبة لنا والميدان ، ونتوقع أن تكون هذه القراءة الأولى من نوعها في أي مكان. وهذا يؤكد كلاً من ريادتنا الجوهرية في تطوير علاج لمرض الكبد ألفا -1 وموقعنا كقادة فكر في هذا المجال.

هناك طرق أخرى قائمة على RNAi ، ولكن حتى الآن ، لم يبلغ أي منها عن بيانات تثبت التحمل والنشاط الدوائي حتى في المتطوعين الأصحاء. بالإضافة إلى ذلك ، هناك طرق أخرى لعلاج نقص AAT من خلال تصحيح بروتين AAT المتحول على أمل السماح بتصديره بكفاءة أكبر من خلايا الكبد. نرى بعض التحديات الخطيرة لهذا النهج لإظهار فائدة سريرية للمرضى الذين يعانون من مظاهر الكبد لنقص AAT. أولاً ، ينتج الكبد ما يقدر بـ 2 جرام من بروتين AAT يوميًا. نحن لا نعتقد أنه من الممكن إدارة ما يكفي من مصحح الجزيئات الصغيرة لمعالجة هذا المستوى من إنتاج البروتين ، لذلك نعتقد أنه من المحتمل أن يتراكم جزء ما في الكبد. لذا ، إذا كان الهدف هو تصحيح 20٪ إلى 30٪ من البروتين ، والذي سيظل يتطلب كمية كبيرة جدًا من مصحح ، فإن هذا يعني أن 70٪ إلى 80٪ من البروتين المعطل لا يزال موجودًا ، وهو ما يحتاج الكبد مقبض. تشير بياناتنا إلى أن ARO-AAT يكاد يكبح إنتاج الكبد للبروتين Z-AAT المتحول تقريبًا ، وما زلنا نعتقد أن الأمر قد يستغرق عامين من العلاج لإظهار تغيير ذي مغزى في الأنسجة الكبدية. إلى متى ستحتاج إلى العلاج باستخدام مصحح يترك غالبية كبيرة من بروتين Z-AAT في الكبد؟ 8 سنوات ، 10 سنوات؟ نعتقد أن هذا يمثل تحديًا خطيرًا في إطار التجارب السريرية ويعطينا الثقة بأننا في وضع تنافسي قوي.

لنتحدث الآن عن حالة مرشحي القلب القلبيين ، ARO-APOC3 و ARO-ANG3. يتم تطوير ARO-APOC3 كعلاج محتمل للمرضى الذين يعانون من ارتفاع نسبة الدهون في الدم الشديدة وتاريخ أو خطر مرتفع من التهاب البنكرياس. بعض هؤلاء المرضى لديهم سبب وراثي واحد لمرضهم ، مثل متلازمة الكيلوميلميا العائلية ، أو FCS ، ولكن هناك عدد أكبر بكثير من السكان لديهم أسباب متعددة الجينات لفرط شحوم الدم لديهم. وهذا ما يسمى بالميلومونوكيميا المتعددة العوامل ، أو MCM ، ونعتقد أن هناك حوالي 30،000 مريض يعانون من هذه الحالة في الولايات المتحدة وحدها. لدى FCS و MCM مظاهر سريرية متشابهة جدًا. هناك كل من الأمراض الشديدة التي يمكن أن تؤدي إلى آلام شديدة في البطن والتهاب البنكرياس المتكرر وزيارات غرف الطوارئ والاستشفاء وحتى الموت. تأتي هذه بتكلفة عالية جدًا فيما يتعلق بجودة حياة المريض والتكلفة الاقتصادية لنظام الرعاية الصحية.

لقد قررنا التركيز على سكان MCM ونعمل على خطة لدراسة محورية محتملة في مرضى MCM. نحن نعتزم طلب اجتماع مع FDA و EMA هذا العام لمناقشة بعض اعتبارات تصميم الدراسة الرئيسية لدراسة التسجيل. لقد قمنا بتصميم دراسة المرحلة الأولى / الثانية لتوفير بيانات كافية لتمكين الانتقال مباشرة إلى دراسة المرحلة الثالثة. سنعرف المزيد بعد أن نتحدث مع المنظمين ، ولكن أملنا هو أن نتمكن من بدء دراسة محورية في النصف الأول من عام 2021. ونعتقد أنه يجب أن تكون دراسة قصيرة نسبيًا ، لذلك ما زلنا نعتقد أن ARO-APOC3 يمكن أن يكون لدينا منتج السوق الأول. نواصل توليد البيانات في الدراسة السريرية للمرحلة الأولى / الثانية. تم تسجيله بالكامل تقريبًا قبل تفشي COVID-19 ، وشهدنا تأخرًا طفيفًا في تسجيل المرضى المتبقين. لدينا بالفعل كمية كبيرة من البيانات التي ننوي تقديمها في أوقات مختلفة من هذا العام ونأمل أن نتمكن من تقديم مجموعة بيانات كاملة في وقت لاحق من هذا العام. مع تعطل دورة الاجتماعات الطبية التقليدية بسبب تفشي COVID-19 ، من غير الواضح الشكل الذي ستتخذه إصدارات البيانات هذه. نحن ملتزمون بإيجاد طرق بديلة لتقديم البيانات إذا استمر إلغاء الاجتماعات الطبية أو تأجيلها.

كانت البيانات المبكرة مثيرة ، ونتوقع استمرار هذا الاتجاه. كما ذكرنا في آخر مؤتمر عبر الهاتف ، فقد رأينا انخفاضًا بنسبة 95 ٪ تقريبًا في الدهون الثلاثية المتداولة في مرضى فرط الشحوم الثلاثية بعد جرعة واحدة فقط من ARO-APOC3. هذا مذهل حقًا. هؤلاء المرضى لديهم الدهون الثلاثية بالآلاف ، لذلك نتوقع أن يكون انخفاض هذا الحجم مفيدًا تمامًا لمرضى مثل هؤلاء. نحن في وضع أكثر تقدمًا بقليل مع ARO-ANG3 ، والذي يتم تطويره كعلاج محتمل للمرضى الذين يعانون من اضطراب شحوم الدم المختلط. لنتحدث عن هؤلاء المرضى للحظة. يعاني مرضى اضطراب شحوم الدم المختلطين من الدهون الثلاثية المرتفعة والكوليسترول المرتفع من LDL وهم معرضون لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية تصلب الشرايين. هناك أدلة قوية على أن كل من الدهون الثلاثية و LDL تساهم في هذا الخطر. يعد هذا مرضًا منتشرًا مرتفعًا جدًا حيث يقدر عدد المرضى المحتملين بين 10 ملايين و 15 مليون شخص في الولايات المتحدة وحدها ولا يتم تناوله بشكل كاف مع مستوى الرعاية الحالي. نحن نرى أن ARO-ANG3 قادرًا على تقليل الدهون الثلاثية إلى درجة أعلى بكثير من العلاجات المتاحة الأخرى وكذلك تقليل LDL بطريقة غير مستقبلة بواسطة LDL ، مما يجعل تقليل LDL أكبر مما هو محتمل مع الستاتينات ومثبطات PCSK9 وحدها. كما هو الحال مع ARO-APOC3 ، أبلغنا عن بيانات المريض المبكرة في آخر مؤتمر عبر الهاتف ، وأعتقد أن هذا كان مثيرًا للإعجاب. لقد رأينا انخفاضًا بنسبة 80٪ تقريبًا في الدهون الثلاثية و 40٪ انخفاضًا في LDL بعد جرعة واحدة فقط من ARO-ANG3. الأهم من ذلك ، أن جميع هؤلاء المرضى كانوا بالفعل على عقاقير خفض LDL ، مثل الستاتينات ومثبطات PCSK9. عدد المرضى الذين نتوقع معالجتهم كبير جدًا وستكون الدراسة المحورية لإظهار انخفاض في أحداث القلب والأوعية الدموية كبيرة أيضًا. نحن ، ونعتقد أن معظم الخبراء في هذا المجال يؤمنون بقوة بأن مرضى اضطراب شحوم الدم المختلط بحاجة إلى خيارات علاجية جديدة ، ونعتقد أن آلية الحد من ANGPTL3 يتم علاجها بشكل كبير. لذلك نحن الآن نحدد كيف سيبدو المسار التنظيمي والتنموي لهذا المؤشر.

نظرًا لتركيزنا على هذا العدد الكبير من السكان ، فمن المحتمل أن نحتاج إلى إجراء دراسة المرحلة IIb بدلاً من الانخراط مباشرة في دراسة محورية كما قد نكون قادرين على القيام بـ ARO-APOC3. نحن نخطط للانخراط مع FDA هذا العام ونأمل في بدء المرحلة IIb في النصف الأول من عام 2021. تحرز دراسة ARO-ANG3 المرحلة الأولى / الثانية تقدمًا جيدًا حتى في بيئة COVID-19. تم تسجيل الدراسة بالكامل ، لذلك لا نتوقع أي تأخير حقيقي حيث نواصل متابعة المرضى وإنشاء البيانات. نعتقد أنه سيكون لدينا مجموعة بيانات كاملة للإبلاغ عنها في وقت لاحق من العام ، وسنبحث أيضًا عن فرص لمشاركة مجموعات فرعية للبيانات على مدار العام. تمامًا مثل ARO-APOC3 ، سنقوم بتقييم طرق بديلة لتقديم البيانات إذا استمر إلغاء الاجتماعات الطبية أو تأجيلها.

أود الآن الانتقال إلى أحدث المرشحين السريريين لدينا: ARO-HIF2 قيد التطوير لعلاج شكل الخلية الواضحة لسرطان الخلايا الكلوية ، الذي قدمنا ​​له IND في ديسمبر ؛ ARO-HSD قيد التطوير لعلاج الكحول وأمراض الكبد غير المرتبطة بالكحول ، والتي قدمنا ​​لها CTA في ديسمبر ؛ و ARO-ENaC قيد التطوير لعلاج التليف الكيسي ، والذي قدمنا ​​له CTA مؤخرًا.

نتوقع أن تبدأ دراسة ARO-HIF2 المرحلة الأولى بالتسجيل قريبًا. لدينا موقع واحد مفتوح الآن للفحص والتسجيل ، ونتوقع أن يتم تناول أول المرضى في هذا الربع. لقد استغرقت عملية بدء هذه الدراسة وقتًا أطول مما كنا نأمل ، وهو ما يُعزى جزئيًا إلى COVID-19. يوجد العديد من المحققين في المراكز الأكاديمية ، وقد تواجه عملية التعاقد والتفاوض تأخيرات بسبب احتياطات الصحة والسلامة. نتوقع أن يكون لدينا بيانات إثبات صحة المفهوم للمرشحين ومنصة TRiM التي تستهدف الأورام هذا العام ، لكن التوقيت قد يكون ضيقًا للغاية للإبلاغ عن أي شيء علنيًا حتى العام المقبل. يجب أن يكون لدينا فكرة أفضل عن هذا لأننا نرى وتيرة التسجيل. نحن نفكر بالفعل في أهداف إضافية لبرنامج الورم ، ونعتزم بناء خط الأنابيب بمجرد أن يكون لدينا إثبات سريري للمفهوم بمفردنا وربما بالتعاون مع الشريك. إذن كيف يبدو النجاح للمرحلة الأولى الحالية؟ سنأخذ خزعات من النقائل ، وإذا رأينا ضربة قاضية جيدة HIF2-alpha ، فسوف نكون سعداء بأننا على الطريق الصحيح. أولاً ، لأن HIF2-alpha هو هدف تم التحقق منه جيدًا لحوالي 80٪ من المرضى الذين يعانون من RCC الخلوي الشفاف ، والذين لديهم طفرة Von Hippel-Landau ، فإننا نتوقع أن ARO-HIF2 يمكن أن يكون مفيدًا لهؤلاء المرضى.

ثانيًا ، نظرًا لأن استراتيجية الاستهداف لدينا تهدف إلى العمل عبر أنواع أورام صلبة مختلفة بدلاً من RCC فقط ، فإن الضربة القاضية لـ HIF2-alpha قد تشير إلى أنه قد يكون لدينا امتياز ورم صلب واسع. بمجرد أن نحقق إثباتًا سريريًا للمفهوم أننا نسقط HIF2-alpha ، فإن هدفنا هو التوسع بسرعة إلى أورام صلبة جديدة مقابل أهداف جديدة. نحن ننظر إلى هذا على أنه استراتيجية خلق قيمة قابلة للتطوير وسريعة. بدأ ARO-HSD الجرعات في دراسة المرحلة الأولى / الثانية في مارس. نحن من خلال المجموعة الأولى ، وقد حصلنا سابقًا على موافقة من لجنة مراقبة السلامة للتصعيد إلى الجرعة الأعلى التالية. بسبب القيود المتعلقة بـ COVID-19 في نيوزيلندا ، تم إيقاف تسجيل المجموعة الثانية مؤقتًا ، لكننا نتوقع إعادة فتحها للمتطوعين الأصحاء في وقت قصير والمرضى في وقت ما بعد ذلك. نحن نعمل مع الموقع على خطط لإعادة بدء التسجيل ونعتقد أن هذا مجرد تأخير بسيط لا نعتقد أنه سيكون له أي آثار دائمة على البرنامج أو إرشاداتنا العامة.

بالنسبة لـ ARO-ENaC ، قدمنا ​​CTA الشهر الماضي لبدء دراسة المرحلة الأولى / الثانية في المتطوعين الأصحاء وفي المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي. من السابق لأوانه القول ما إذا كان هناك أي تأخيرات متعلقة بـ COVID-19 في هذا البرنامج. يعتمد ذلك إلى حد كبير على ما يحدث في الشهرين المقبلين وما بعده. اعتقادنا هو أننا سوف نكون قادرين على توليد بيانات حول سلامة ونشاط المركب وبالوكيل ، المنصة الرئوية. لكننا لا نعرف ما إذا كان لدينا ما يكفي من البيانات حسب المواعيد النهائية المجردة الرئيسية لتقديم البيانات في المؤتمرات العلمية هذا العام. أريد أن أتحدث بإيجاز عن مرضى التليف الكيسي الذي نأمل في مساعدتهم. من الواضح أنه كان هناك قدر هائل من التقدم على مدى السنوات العديدة الماضية في خيارات علاج التليف الكيسي. ولكن لا تزال هناك فرص لمساعدة أولئك الذين لا يستجيبون لمعيار الرعاية ؛ و ب ، لجعل أولئك الذين يستجيبون بشكل أفضل. الهدف الجيني لـ ARO-ENaC هو قناة الصوديوم الظهارية ، أو ENaC. هناك التحقق الجيني الجيد من أن مرضى التليف الكيسي الذين يعانون أيضًا من خروج المغلوبات ENAC غير المتجانسة بشكل أساسي لديهم شكل خفيف من التليف الكيسي أو حتى لا يوجد مضاعفات رئوية يمكن تمييزها لعدة عقود في الحياة. نرى هذا كمؤشر على أن تثبيط ENaC العلاجي في الرئة قد يفيد جميع المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي بغض النظر عن النمط الجيني. الفكرة هي أن تقليل تعبير ENaC في الرئة يساعد على إعادة ترطيب المخاط المجفف المرتبط بالتليف الكيسي وقد يساعد على تحسين إزالة المخاطية.

الأهم من ذلك ، تم تصميم هذه الدراسة الأولى لتعطينا قراءة على حد سواء التحمل والفعالية في السكان المرضى المستهدفين. يمكن أن يكون هذا نقطة انعطاف قيمة محتملة مهمة لكل من ARO-ENaC والمنصة الرئوية على نطاق واسع. إذا كانت البيانات داعمة لمزيد من التطوير ، فإننا نأمل في إطلاق دراسة المرحلة الثالثة في عام 2021 والتحرك بسرعة لتوسيع خط الأنابيب مع مرشحي المنتج الذين يعالجون أمراض الرئة الأخرى ، مثل الربو ومرض الربو والتليف الرئوي. لتحقيق هذا الهدف ، يسرني أن أعلن أننا أكملنا أعمال الاكتشاف والتحسين في برنامجنا الثاني الذي يستهدف الرئة وقد رشحنا ARO-Lung2 كمرشحنا القادم. نحن لا نفصح عن الهدف في هذه المرحلة ، ولكن يمكننا القول أنه مصمم لمعالجة مرضى الانسداد الرئوي المزمن. لقد شجعتنا البيانات الواردة في هذا البرنامج و ARO-ENaC ونحن متحمسون لبدء توسيع امتيازنا الرئوي. نحن نعمل الآن على التصنيع ودراسات علم السموم التي تمكّن IND من أجل ARO-Lung2 ونخطط لتقديم CTA في النصف الأول من عام 2021 لبدء دراسات لأول مرة في البشر. كنا نأمل في السابق أن يحدث هذا بحلول نهاية هذا العام ، لكن COVID قد أبطأ التطور قليلاً وسيؤخر الدراسات الأولى في الإنسان بنسبة 1 أو 2 على الأرجح.

في الماضي ، ناقشنا حماسنا في إنشاء امتياز رئوي سريع التوسع ، وأنت ترى أن هذا يبدأ في الظهور الآن. نظرًا لدراساتنا في القوارض ونماذج الرئيسيات والأغنام التي تمتد لعدة سنوات ، لدينا درجة عالية من الثقة في أن الولادة المستنشقة ستكون جيدة التحمل ونشطة في البشر. علاوة على ذلك ، تمثل الرئة بيئة غنية الهدف تمكننا من معالجة عدد من المؤشرات بطرق مبتكرة. لذلك نرى أن هذه فرصة كبيرة للمرضى ومحرك ذي قيمة كبيرة لمساهمينا. بالإضافة إلى التليف الكيسي ومرض الانسداد الرئوي المزمن والربو و IPF ، سألنا الناس عن تطبيق TRiM المستنشق على فيروسات التاجية. لم نكشف عن أي عمل سابقًا ، ولكن يسعدنا أن نعلن اليوم أن لدينا برنامجًا نشطًا لمعالجة الفيروسات التاجية الجديدة الحالية التي تسبب COVID-19 وغيرها من مسببات الأمراض التي قد تحملها الرئة في المستقبل. نحن لا نكشف عن مزيد من التفاصيل حول البرنامج أو الاستراتيجية ، لكننا أردنا تقديم هذا التحديث.

نحن نتطلع إلى جلب نفس البراعة والتفكير الابتكاري في هذه القضية كما فعلنا في إحداث ثورة في نهج التهاب الكبد ب. كلنا الذين نعمل في مجال الأدوية الحيوية وتطوير الأدوية نلعب دورًا في تحسين الصحة العالمية ، ويفخر أروهيد بالقول أن لقد انضممنا للقتال. يمنحنا عدد من العوامل الثقة بأننا يمكن أن نلعب دورًا مهمًا في الرواية التاجية الجديدة الحالية ، وفي الفيروسات التاجية المستقبلية والحزم الأخرى التي تحملها الرئة. أولا ، نحن قادة RNAi واضحة في معالجة الرئة ولدينا برنامج استنشاق جاهز للعيادة. ثانياً ، يشير التاريخ إلى أننا أسرع من أي شركة RNAi ويمكن القول أن أي شركة أخرى تعمل في مجال التكنولوجيا الحيوية تنتقل من المفهوم إلى العيادة ؛ وثالثًا ، نحن شركة RNAi الرائدة في الأدوية المضادة للفيروسات ونعرف باسم قادة الفكر HBV. نتطلع إلى إبقائك على علم بآخر التطورات في هذا البرنامج.

البرنامج الأخير الذي أود أن أذكره هو برنامجنا المستهدف للعضلات. لم نكشف بعد عن المؤشر الأولي أو الهدف الجيني لأول مرشحين سريريين لدينا. ولكن بما يتماشى مع برامجنا الأخرى ، فإننا نرى أن الإشارة تشير إلى وجود حاجة طبية كبيرة لم تتم تلبيتها ، ويتم التحقق من صحة الهدف الجيني ، ونتوقع أن تكون أول شركة RNAi هناك. كما هو الحال مع الورم الصلب والامتيازات الرئوية ، فإننا ننظر إلى قدرتنا على معالجة العضلات الهيكلية كنهاية حادة للرمح. بمجرد أن نحقق إثباتًا سريريًا للمفهوم ، نتوقع توسيع خط الأنابيب بسرعة إلى مؤشرات جديدة وأهداف جينية يمكن معالجتها عبر توصيل العضلات. ما زلنا على المسار الصحيح لتقديم CTA بحلول نهاية عام 2020.

أعتقد أننا وصلنا بشكل لا مثيل له في مؤشرات متنوعة ، وسرعة لا مثيل لها للعيادة وعمق خط الأنابيب لا مثيل له لشركة بحجمنا. تستمر برامج شركائنا في الظهور بشكل جيد أيضًا. ذكرت Amgen في مؤتمرها الفصلي الأخير أنها تتوقع أن تبدأ دراسة المرحلة الثانية مع AMG 890 في النصف الثاني من هذا العام. تواصل يانسن إجراء أول دراساتها من المرحلة الثانية من المرحلة IIB مع JNJ-3989 ضد فيروس الالتهاب الكبدي المزمن ، ونحن نعمل بنشاط معًا على الأهداف الإضافية الثلاثة غير المكشوف عنها.

أدخلت COVID-19 مجموعة جديدة من التحديات ، لكن Arrowhead تتكيف. نعتقد أن لدينا أدوية جديدة مهمة يمكن أن تساعد عددًا لا يحصى من المرضى. لذلك نشعر أننا محظوظون للغاية لأن البيئة الحالية لم تتسبب إلا في تأخيرات طفيفة في برامجنا التنموية وأننا لدينا موارد جيدة. لا يزال موظفينا مصدر إلهام كبير لي لأن تركيزهم وأخلاقيات العمل وروحهم الإبداعية لم تضعف أبدًا خلال هذه الأوقات الصعبة.

بهذه النظرة العامة ، أود الآن تحويل المكالمة إلى د. خافيير سان مارتن. خافيير؟

————————————————– ——————————

خافيير سان مارتن ، شركة Arrowhead Pharmaceuticals، Inc. – الرئيس الطبي [4]

————————————————– ——————————

شكرا لك كريس. يسعدني الانضمام إلى المكالمة وآمل أن أتمكن من إعطاء نتائج لكل من يستمع اليوم. قدم كريس نظرة عامة جيدة على برامج التطوير السريري. سأقدم مزيدًا من التفاصيل حول الحالة وتصميمات الدراسة.

لنبدأ بـ ARO-APOC3 ، مرشحنا الذي يستهدف apolipoprotein C-III الذي يتم تطويره كعلاج محتمل للمرضى الذين يعانون من فرط ثلاثي غليسريد الدم. كما ذكر كريس ، نعتقد أن هذا قد يكون خيارًا جيدًا للعلاج لمرضى MCM الذين لديهم ارتفاع حاد في الدهون الثلاثية ، غالبًا بآلاف الملليغرام لكل ديسيلتر. يمكن أن يعاني هؤلاء المرضى من آلام بطنية متكررة في خطر كبير للإصابة بالتهاب البنكرياس ، وفي بعض الحالات ، يمكن أن يتطلبوا زيارة متكررة إلى ER ويتم قبولهم في المستشفى لعدة أيام. في أشد حالات التهاب البنكرياس ، يمكن أن تكون هذه الهجمات قاتلة. بالإضافة إلى ذلك ، يعيش هذا المريض مع نظام غذائي مقيد للغاية يصعب الحفاظ عليه ، وحتى إذا امتثل ، فإنه لا يزال يمكن أن يكون لديه مستويات عالية جدًا من الدهون الثلاثية. لقد أثر هؤلاء المرضى بشدة على نوعية الحياة وهم بحاجة ماسة إلى علاجات أفضل يمكن أن تحقق تخفيضات عميقة ودائمة في مستويات الدهون الثلاثية ، وبالتالي تقلل من خطر التهاب البنكرياس وتسمح بجودة حياة أفضل.

كما ذكر كريس ، فقد أعلنا سابقًا عن بعض النتائج الأولية في عدد المرضى ، لكني أريد مراجعتها اليوم لأنها كانت مشجعة للغاية. بعد جرعة واحدة من 50 ملليغرام من ARO-APOC3 في المرضى الذين يعانون من فرط ثلاثي غليسريد الدم الشديد ، أظهرنا انخفاضًا بحوالي 95 ٪ في الدهون الثلاثية المتداولة.

نتوقع أن يكون لهذا النوع من التخفيض فوائد سريرية كبيرة ، خاصة في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب البنكرياس. نحن نجري حاليًا المرحلة الأولى من دراسة جرعة واحدة وجرعات متعددة لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية والتأثيرات الديناميكية الدوائية لـ AROAPOC3. جزء جرعة واحدة من الدراسة في المتطوعين الأصحاء البالغين ويشمل جزء الجرعات المتعددة المرضى الذين يعانون من ارتفاع الشحوم الثلاثية الحاد. تم تسجيل 71 مادة ومعايرتها في هذه الدراسة. لا يزال لدينا عدد قليل من المرضى للذهاب للوصول إلى التسجيل المخطط. نحن نعمل مع المحققين والمواقع لضمان وصولنا إلى هذا التسجيل المخطط في أقرب وقت ممكن. نتطلع إلى إتاحة الفرصة لتقديم نتائج إضافية من هذه الدراسة في وقت لاحق من العام. مرشحنا الآخر لأمراض القلب هو ARO-ANG3 ، ويستهدف angiopoietin مثل البروتين 3 ، أو ANGPTL3 ، ويتم تطويره كعلاج محتمل للمرضى الذين يعانون من اضطراب شحوم الدم المختلط. هذا البرنامج يتقدم أيضا بكفاءة. ANGPTL3 هو منظم لعملية التمثيل الغذائي للدهون والبروتين الدهني. يجب أن يؤدي تثبيط ANGPTL3 إلى انخفاض الدهون الثلاثية والكوليسترول الضار ، ومن المحتمل أن يوفر تحسينات في علامات الدهون والأيض الأخرى. تدعم بياناتنا في النماذج الحيوانية وبياناتنا السريرية المبكرة ذلك بقوة. على سبيل المثال ، عند تناول جرعات من 200 أو 300 مجم ، فإن الحد الأقصى لمتوسط ​​انخفاضات الدهون الثلاثية في نهج مجموعة الدهون الثلاثية المرتفعة 80٪ والحد الأقصى لمتوسط ​​التخفيضات في نسبة الكولسترول الضار في المجموعات النموذجية المرتفعة LDL يبلغ متوسطه حوالي 40٪. كان هؤلاء المرضى بالفعل في الرعاية الطبية القصوى التي تتكون من العقاقير المخفضة للكوليسترول زائد أو ناقص ezetimibe مع مثبطات PCSK9 في بعض. كان تخفيض كل من الدهون الثلاثية و LDL إلى هذا الحد نتيجة مثيرة ونعتقد أنه يمكن أن يعمل على ضرب العديد من عوامل الخطر القلبية الوعائية في وقت واحد. الدراسة السريرية الحالية هي دراسة جرعة واحدة ومتعددة للمرحلة الأولى والثانية لتقييم السلامة ، والتحمل ، والحركية الدوائية ، والتأثيرات الدوائية. الجزء الفردي من الدراسة في المتطوعين الأصحاء البالغين. الجزء متعدد الجرعات موجود في المتطوعين العاديين وفي المرضى الذين يعانون من أنواع مختلفة من شحوم الدم. وهذا يشمل المرضى الذين يعانون من: المرضى على نظام علاج LDL مستقر ولكن مع ارتفاع مستمر

الكوليسترول الضار. المرضى الذين يعانون من فرط كوليسترول الدم العائلي متماثل الزيجوت أو متماثل الزيجوت ؛ والمرضى الذين يعانون من أمراض الكبد الدهنية غير الكحولية.

لقد سجلنا وجرّبنا 93 موضوعًا في هذه الدراسة ووصلنا إلى التسجيل المخطط له بالكامل. تدعم بيانات كل من ARO-APOC3 و ARO-ANG3 بقوة المزيد من التطوير وننوي إيجاد طرق مناسبة لمشاركة البيانات بشكل عام هذا العام. في وقت سابق ، ناقش كريس بعض خططنا المستقبلية لـ ARO-ANG3. يبدو من المحتمل أن تكون دراسة المرحلة IIb التي تقيم مستويات الجرعات المختلفة وفترات الجرعات إضافة ذكية لمجموعة البيانات الخاصة بنا قبل الشروع في تجربة نتائج القلب والأوعية الدموية للمرحلة الثالثة. سيعطينا هذا المزيد من اليقين بشأن حجم تأثير العلاج في مجموعة أكبر من البيانات ، ويسمح لنا بتحديد نظام الجرعات المناسب وبناء قاعدة بيانات السلامة أيضًا. نعمل على تطوير استراتيجيتنا وخططنا للتعامل مع المنظمين هذا العام لمناقشة مسار التنمية والتنظيم. ARO-HSD ، مرشحنا الاستقصائي الجديد الذي يستهدف HSD17B13 للعلاج المحتمل للكحول و / أو أمراض الكبد غير المرتبطة بالكحول ، هو برنامج مثير آخر حقق تقدمًا مؤخرًا. نحن نعتبر هذا الهدف الأكثر إثارة للاهتمام لـ NASH في الوقت الحالي. أظهرت البيانات الجينية القائمة على السكان حماية قوية ضد تليف الكبد NASH والتهاب الكبد الكبدي وتليف الكبد لدى البشر الذين لديهم طفرات فقدان الوظيفة في إنزيم HSD17B13. نحن حريصون على رؤية كيفية ترجمة ذلك علاجياً في المرضى الذين يتلقون علاج ARO-HSD. دراستنا السريرية الحالية هي المرحلة الأولى والدراسة المتصاعدة متعددة الجرعات لتقييم السلامة والتحمل والحركية الدوائية والتأثيرات الدوائية لـ ARO-HSD في المتطوعين الأصحاء العاديين وكذلك في المرضى الذين يعانون من NASH أو NASH المشتبه بهم. تشمل الأهداف الاستكشافية الإضافية تقييم مختلف مقاييس نشاط الدواء باستخدام خزعة الكبد. تلقى الفوج الأول من المتطوعين جرعتهم ، وتم جمع بيانات التحمل. استعرض DSMB هذه البيانات وأوصى بزيادة الجرعات. ستستأنف الدراسة الالتحاق قريبًا ، بمجرد تخفيف بعض القيود ذات الصلة بـ COVID-19 في نيوزيلندا. نتوقع البدء في تسجيل المجموعة الأولى من مرضى NASH في جزء الجرعات المتعددة من الدراسة بعد مراجعة معايير الأمان من المجموعة الثانية من المتطوعين الأصحاء. هذه الإستراتيجية المتوازية للتصميم تجعل الوقت المتاح لبيانات نشاط المريض أقصر بكثير من المرحلة التتابعية التقليدية SAD إلى المرحلة الثانية MAD. إنها طريقة مبتكرة أخرى تعمل Arrowhead.

وأخيرًا ، أريد أن أقدم تحديثًا عن ARO-AAT ، وهو الجيل الثاني من علاج RNAi الاستقصائي الذي يتم تطويره كعلاج لمرض الكبد الوراثي النادر المرتبط بنقص alpha-1 antitrypsin. هناك دراستان سريريتان جاريتان: دراسة SEQUOIA المحورية المحتملة ودراسة التسمية المفتوحة 2002. وضعنا بشكل طوعي كلاً من الإيقاف المؤقت لمدة 4 أسابيع للفحص الجديد والتسجيل بسبب مخاوف حول COVID-19. يعاني العديد من مرضى ألفا -1 من ضعف وظائف الرئة وقد يكونون أكثر عرضة للإصابة بمرض شديد في حالة الإصابة بـ COVID-19. قد يؤدي الاستمرار في تسجيل مرضى جدد إلى تعريض سلامة بيانات الدراسة للخطر حيث قد يواجه المرضى صعوبة في إكمال زيارات الدراسة وقد يفوتون الجرعات أو الإجراءات ذات الصلة بالدراسة نتيجة لقيود السفر أو ما يصاحب ذلك من أمراض. نحن نعمل الآن مع المواقع المشاركة لإعادة تشغيل الفحص والتسجيل أينما كان من الحكمة القيام بذلك. ما زلنا في الموعد المحدد لجمع الخزعات لمدة 6 أشهر للفوج 1 من دراسات عام 2002 بحلول نهاية الصيف. سنعمل بعد ذلك على معالجة النتائج وتحليلها ، وبعد ذلك نخطط لمشاركة هذه البيانات في مكان مناسب. This may be the first liver biopsy data of patients treated with any therapy designed to address alpha-1 liver disease. We will be looking intently to learn what happens to Z-AAT monomer levels and accumulated Z-AAT polymer, in addition to other possible measures. I will now turn the call over to Dr. Curt Bradshaw, Arrowhead’s Chief Scientific Officer. Curt?

————————————————– ——————————

Curt Bradshaw, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Scientific Officer [5]

————————————————– ——————————

Thank you, Javier and good afternoon, everyone. I’m pleased to meet you all virtually and hope to connect more when things ease up a bit. I want to give a little color on what we’re working on in our early programs and how we’re addressing resource needs in research and manufacturing. First, from a discovery standpoint we have a lot of programs in active development and more in the planning stages.

As Chris mentioned, ARO-Lung2 has already been nominated and we are now in the manufacturing and IND-enabling study phase for that program. We have been highly encouraged by our nonclinical results with ARO-ENaC and Lung2, so we are moving as quickly as possible into new targets that leverage our success with the pulmonary TRiM structure. This includes some ideas and initial work on pulmonary infectious diseases, like the novel coronavirus that causes COVD-19 and other corona and non-coronaviruses where knockdown of a target in the pulmonary epithelium may be helpful. The idea of a long-duration intervention, which RNAi generally has demonstrated, gives some unique advantages over other approaches. Our inhaled delivery platform has been developed and optimized over the last several years, so we think we have a significant leg up over other potential RNAi solutions.

Moving on to our other more advanced preclinical efforts. In the liver, we are working towards several new programs. Importantly, these include new targets as well as possible dimer or bispecific programs designed to silence 2 gene targets with a single drug candidate. In muscle, we have 1 lead program and another 2 that are in active development but earlier stage. So how are we building and allocating resources to support these plans? One of the positive aspects of being a company built around a single mechanism and a single scalable platform, is that learnings from one program tend to inform the development of others. This is absolutely true for the Arrowhead research team. We have not needed to drastically increase headcount and are only selectively adding when specialized expertise is needed. For example, we are adding a few folks to support the growing pulmonary area. There will be some additional needs for some of the new cell types we are working on. This is partly why the new San Diego R&D facility, which we opened last month, is helpful. It allows us to tap into additional skill sets in one the country’s premier biotech hubs. It has also expanded our capacity for preclinical models, so we are able to do more of the early work in parallel.

Lastly, I want to touch on our manufacturing capabilities and what we are seeing in this COVID-19 environment. We are monitoring the situation very closely because we never want drug manufacturing to delay a clinical study. So far we have not seen any supply disruptions. We have not encountered any material delay in receiving raw materials needed for the manufacturing process and have not seen any contract manufacturer delays either. We utilize a combination of internal GMP manufacturing and external CMOs. So we typically manufacture all material for pre-clinical tox studies and Phase I clinical studies in-house and then use CMOs for Phase II and beyond. We maintain redundancies both internally and with various CMOs in different geographies in order to guard against the risk of supply disruptions. So, to summarize, we think we are probably in a good position to supply the needs of our clinical development team now and into the future, even with the uncertainty of COVID-19.

I will now turn the call over to Ken Myszkowski, Arrowhead’s Chief Financial Officer. Ken?

————————————————– ——————————

Kenneth A. Myszkowski, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CFO [6]

————————————————– ——————————

Thank you, Kurt. As we reported today, our net loss for the quarter ended March 31, 2020, was $19.8 million or $0.20 per share based on 101.7 million fully diluted weighted average shares outstanding. This compares with net income of $23.9 million or $0.24 per share based on 98.1 million fully diluted weighted average shares outstanding for the quarter ended March 31, 2019.

Revenue for the quarter ended March 31, 2020, was $23.5 million compared to $48.1 million for the quarter ended March 31, 2019. Revenue in both periods related relates to the recognition of a portion of the upfront payments and milestones received from our license and collaboration agreements with Janssen. So we continue to work toward completing our performance obligation of managing the current Phase I/II HBV clinical trial. Revenue from the Janssen agreement is recognized based on our estimate of the proportion of effort expended toward fulfilling our performance obligations primarily overseeing the completion of the current Phase I/II clinical program. We expect the remaining $33.2 million of deferred revenue to be recognized in this calendar year. Any additional milestones achieved with Janssen or Amgen will be additive to this projection.

Total operating expenses for the quarter ended March 31, 2020, were $45.8 million compared to $26.1 million for the quarter ended March 31, 2019. This increase is primarily due to increased noncash stock compensation expense. Stock compensation expense has increased because the valuation of our new stock options and restricted stock awards granted has increased with the growth of our stock price. Additionally, stock compensation expense increased due to the timing of the achievement of certain performance-based awards in each period. The increase in total operating expenses was also driven by increased clinical trial costs. As our pipeline of clinical candidates has increased and increased personnel costs both — in both R&D and G&A as our headcount continues to grow.

Net cash used by operating activities during the quarter ended March 31, 2020, was $27.6 million compared with net cash used by operating activities of $19.6 million during the quarter ended March 31, 2019. The increase in cash used by operating expenses during the quarter is consistent with the increase in our cash operating expenses. We estimate our near-term cash burn to average $30 million to $35 million per quarter.

Turning to our balance sheet. Our cash and investments totaled $498.2 million at March 31, 2020, compared to $302.9 million at September 30, 2019. The increase in our cash and investments primarily due to the December 2019 equity financing we completed, which generated $250.5 million in net cash proceeds for the company. Our common shares outstanding at March 31, 2020, were 101.7 million.

With that brief overview, I will now turn the call back to Chris.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [7]

————————————————– ——————————

Thanks, Ken. COVID-19 has caused everyone to rethink how they operate in their personal and professional lives. We at Arrowhead are not immune to that. We are committed to protecting our employees, business partners and patients to participate in our studies and have taken decisive action toward that goal. From an investment standpoint, we are encouraged that the outbreak has not so far caused wide-scale disruptions to our business, and at worst, we have seen some minor extensions to our anticipated development timelines.

Importantly, we are excited to be leveraging our leading inhalation franchise and actively working on treatments for the current novel coronavirus as well as future pulmonary viruses. This is directly in our wheelhouse, and we are confident that we have much to offer. In addition, we believe 2020 holds great potential to be an important year for the company in terms of expanding our reach into new indications and continuing to validate the TRiM platform in hepatocytes, solid tumors, the lung and skeletal muscle. We intend to have readouts across most of our programs, and we expect these to be important data.

We also expect to start to gain clinical proof-of-concept for our extrahepatic platforms, begin the pipeline expansion phase of our growing pulmonary platform, expand the TRiM platform to new opportunities, engaging the regulators to gain clarity on our plans to move our cardiometabolic candidates into pivotal studies and may even have a breakthrough or 2 to discuss. We’ve had equally ambitious plans in the past, and we think we have a pretty good track record of meeting or exceeding those expectations.

Thanks again for joining us today. I would now like to open the call to your questions. Operator?

================================================== ==============================

أسئلة وأجوبة

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [1]

————————————————– ——————————

(Operator Instructions) Your first question comes from the line of Maurice Raycroft.

————————————————– ——————————

Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst [2]

————————————————– ——————————

Just wanted to add a quick congrats to Bruce, and best wishes and next steps in retirement. For AAT, you mentioned you don’t expect to see histological changes at 6 months. Just wondering if that’s based on preclinical data, modeling estimates or something else?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [3]

————————————————– ——————————

Javier?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [4]

————————————————– ——————————

نعم. أكيد. So both. One of the things that we’ve been doing is looking at all the preclinical data. This is a huge opportunity for translation drug development, so we’re learning a lot about that. And what I would say is the 2 major parameters that we aim to see results earlier: one is the amount of monomers and polymers, and second is inflammation. So we’re focused on those 2 parameters as the earlier possible response rate. But as you know, and looking at other diseases that may behave similarly, in order to see definitive finite histological changes, particularly around fibrosis, it might take longer. This initial biopsy is that we hopefully may present later this year at only 6-month treatment for the first 4 patients in cohort 1 in Study 2002.

————————————————– ——————————

Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst [5]

————————————————– ——————————

فهمتك. And for — you mentioned the inflammation. Are you going to be looking at specific inflammatory biomarker data? And also for the serum biomarker, do you plan on reporting those? And — or I guess, can you remind what kind of serum biomarkers you’re going to report on? And do you expect those to correlate to the liver data?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [6]

————————————————– ——————————

أكيد. So the key serum biomarker is AAT, of course, it’s the mutant and total protein, and we’re waiting on that. We are going to disclose that data when we have it. So that’s number one. And with regard to inflammation, we’re working on that. As we speak, we’re trying to define a way to quantify inflammation in a way that we can validate that in being a reliable approach to compare baseline to endpoint and compare between treatment groups. So this is work in progress. And what I can tell you is that we’re planning to go to the FDA with our proposed approach to this primary endpoint that will be mainly focused, as I said, in protein accumulation and inflammation. So a number of things are going into that. I can’t go into a lot more detail now. But as I said later in the year, we will disclose more specifics around the inflammation component of this [core system] system that will be used as primary endpoint.

————————————————– ——————————

Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst [7]

————————————————– ——————————

فهمتك. That’s very helpful. And I may have missed this, but for the updated development plans for ANG3 and APOC3, can you say if these updates are based on preliminary feedback from FDA?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [8]

————————————————– ——————————

We’re going to the FDA or sending the FDA briefing document for APOC in about 3 weeks to a month from now. We already request the meeting. We’re going to have an interaction with them and might not be a face-to-face meeting, but it would be either a call or a written discussion with them. So that is with regard APOC. For ANG, we are going to go to the FDA approximately in August, September of this year with a similar approach. Chris already mentioned the 2 different plans with APOC. We are going now with a pre-IND proposed in a Phase II/III study with the objective to have a recitation study in MCM population. With ANG, as you know, we’re going to propose a Phase IIb study to define the dose, the dose regimen and the overall study design for a final clinical outcome study of cardiovascular outcome trial. So both interactions this year, about 2 months apart.

————————————————– ——————————

Maurice Thomas Raycroft, Jefferies LLC, Research Division – Equity Analyst [9]

————————————————– ——————————

فهمتك. That’s helpful. And as you’re preparing those briefing documents, do you have any initial thoughts on the trial sizes and time lines or any other details on the trials that you can provide?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [10]

————————————————– ——————————

نعم. So for APOC, we think it’s going to be the first study, about 300 patients. We don’t need 300 patients actually to show statistical significant difference in triglycerides level by any stage, but we want to enlarge the study to have sufficient safety data set so the agency will be hopefully okay with this one Phase II, Phase III study for this first indication. For ANG, it’s a Phase IIb study. We still need to figure out exactly. We’re going to study more than one regimen and definitely more than one dose level. We’re still waiting for the final data from the current study in order to define that precisely. But a Phase IIb study is going to be in that same range, as I said, for the APOC3.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [11]

————————————————– ——————————

Your next question is from the line of Ted Tenthoff.

————————————————– ——————————

Edward Andrew Tenthoff, Piper Sandler & Co., Research Division – MD & Senior Research Analyst [12]

————————————————– ——————————

I wanted to kind of get a sense for what could be next steps in terms of APOC. Is this something where you really do think you could move rapidly to a pivotal study or targeted patients? And how do you kind of balance sort of the development plan between more targeted orphan diseases with higher trig levels versus broader population?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [13]

————————————————– ——————————

Well, that’s a great question. And what I can say is we’re working on that right now. I think we have a good case because the goal of treatment for this patient is really to reduce the risk of pancreatitis, which, as you know, is a very severe condition. And yes, the patient in the rare very severe FCS population at a very high risk of pancreatitis. But those patients that are MCM and have past history of pancreatitis also have very significant rates. Also, some of those patients have very extreme levels of triglyceride level. So we’re working together with the agencies to define what is that right patient population that will benefit from this intervention. And again, the goal of therapy is reduce the risk of pancreatitis, so we’re going to define a population that is at risk of that condition.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [14]

————————————————– ——————————

But to your point, though, Ted, and I appreciate that question. There’s a lot of things that are really interesting about this drug candidate to us. Factor one is that it appears to be a very potent drug candidate. As we talked about the data, we’re seeing — after just a single dose of 50 milligrams, we’re seeing 95% reduction in triglycerides in hypertriglyceridemic patients. That is truly just stunning to us, and so that’s helpful. But second, we really like the optionality of this. There is an orphan population within these MCM patients or an orphan population, but it’s not an ultra-orphan of 30,000 patients that are — that have severely impaired quality of life and are relatively expensive to the health care system. We think we can do a lot of good for them. We think that’s a relatively short pivotal study, maybe relatively small as well. But look, beyond that, I think as we’re treating them and as we are increasing our data set, look, we can always decide to do a follow-on study in larger populations. We are pretty confident that elevated triglycerides are an independent risk factor. And the fact that we can really lack triglycerides with APOC3, we think, is a pretty powerful tool. And so while we are focused on MCM in the near term, look, I wouldn’t be surprised if we do follow-on longer studies to expand that a bit.

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [15]

————————————————– ——————————

Chris, if I may add another thing. So I’m a newcomer to the company, as you know, and one thing that is really impressive about this, when you look at the APOC study, there is a number of different populations from normal all the way to patients with severe hyperlipidemia. And the magnitude treatment effect is consistent, and the response rate is 100%. So you don’t see that very frequently. And so that, I think, support the idea that we can expand from population to population because the underlying problem is the same, and the magnitude of the treatment at is also very consistent.

————————————————– ——————————

Edward Andrew Tenthoff, Piper Sandler & Co., Research Division – MD & Senior Research Analyst [16]

————————————————– ——————————

That’s great. And one real quick follow-up. We’ve seen certainly the potency of siRNA as an antiviral mechanism. And while I’m not looking to jump on bandwagon here, have you guys considered developing siRNAs against SARS, COVID, too, either in a partnership or with the government or anything along those lines?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [17]

————————————————– ——————————

Yes, we have an active program that we discussed in — against the current novel coronavirus as well as potentially future coronavirus outbreaks. And we think that we have a real role to play here. A, we think that we are best in the field in the RNAi field at antivirals. We’ve got a lot of good experience with HBV. I think we revolutionized that field with the way that we were treating it. Second, look, we’ve been working on lung delivery for several years now. It’s taken an awful lot of work, but we have [don’t have any] amount of time there. And so I expect that we’ll have something that should be active and well tolerated that could give us a long durability of action. So we’re excited about the program. It’s ongoing. And so we expect to have more to tell you about that throughout the year.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [18]

————————————————– ——————————

Your next question is from the line of Mani Foroohar Foroohar.

————————————————– ——————————

Unidentified Analyst, [19]

————————————————– ——————————

This is Rick on the line for Mani. Congrats on all the progress. First, I wanted to discuss the ENaC. So if you compare this to the Phase I trials of a ARO-ANG3 and ARO-APOC3, are you able to assess target knockdown and healthy volunteers in those studies, given that those are proteins that are expressed in the serum? Will there be an opportunity or anything analogous to this book into the clinical studies of ENaC so you can gauge target engagement in the healthy volunteers? Or is the first readout of potential efficacy going to be the [SEB] readouts in cystic fibrosis patients?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [20]

————————————————– ——————————

نعم. So for ARO-ENaC, we’re not going to look at that in normal, healthy volunteers. So the answer to that question is no. We’re going to have — in this same study, patients with cystic fibrosis, and we’re measuring pharmacodynamic parameters, [F1, quality of life]. So we have a sizable study, and we also enrolled this study relatively fast. We’re doing this in New Zealand and South Korea, for example, Hong Kong. So that’s the first part of the question. I didn’t get the second one.

————————————————– ——————————

Vincent Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – VP of IR [21]

————————————————– ——————————

I thinks that’s it.

————————————————– ——————————

Unidentified Analyst, [22]

————————————————– ——————————

All right. I did have a follow-up question. So it sounds like for the ARO-ANG3 program, you’re going to be conducting a Phase II trial in addition to a larger cardiovascular outcome study. So can you maybe share your most current thoughts on potentially partnering this asset versus developing it alone? And if that is something that’s on the table, at what stage of the development would make sense to start looking for a partner?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [23]

————————————————– ——————————

نعم. So here’s what we think about both ARO-APOC3 and ARO-ANG3. We just think those are really exciting targets, and we think we have really good drug candidates against both of them. That’s first point. Second point is we’re well capitalized now, and we can certainly afford to push those programs deep in the clinic. And so look, we will — we’re happy to talk to people, but there’s not a forcing function, at least right now, for us to jump into a partnership. If the right one should present itself, we’re happy to talk but we’re also happy to go it alone, at least for right now. Again, these assets are just too valuable, I think, to jump into a partnership that is not quite right.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [24]

————————————————– ——————————

Your next question is from the line of Alethia Young.

————————————————– ——————————

Alethia Rene Young, Cantor Fitzgerald & Co., Research Division – Head of Healthcare Research [25]

————————————————– ——————————

A couple for me. One, I mean, you guys kind of have a problem of breaches, which is many pipeline items. I just wonder in light of what’s going on with all the variable kind of clinical trial delays and adjustments, does this change your prioritization of your pipeline anyway? The second question is, when you’re thinking about AAT and the biopsies, it sounded like you were quite confident around the summer. Is there a potential grace period perhaps if time lines were to slip? Or anything that would kind of be kind of buffer at that point? And the third point is just curious about hearing about more of your confidence around by after COPD in light of what you are seeing with ENaC or maybe not. Just like — just kind of want to go another feel for kind of increased confidence on the long platform you have there with emerging things.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [26]

————————————————– ——————————

حسنا. So let’s see if I can give you all. So first, with respect to — has COVID caused us to reprioritize our…

————————————————– ——————————

Alethia Rene Young, Cantor Fitzgerald & Co., Research Division – Head of Healthcare Research [27]

————————————————– ——————————

pipelines.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [28]

————————————————– ——————————

The answer — yes, pipeline. The answer is no at this point. We have not seen any effect on COVID that has really drastically affecting any of our time lines. It has affected all of our time lines to some extent, but generally, not in a material way as we don’t think. And so we are still business as usual, at least right now, pushing them all forward. The one thing, I guess, it has done is it has opened up a new opportunity for us. To be totally honest, maybe we should have been thinking about this in December or November of last year, but we just weren’t. This has opened up an opportunity to go after coronaviruses more broadly and the novel coronavirus that causes COVID-19, specifically. We think that we’ve got a lot to offer there. We’ve got good experience in lung drug. We’ve good experience in antivirals. When we started that, we were excited to be part of that fight, and so it’s added some work to our nonclinical teams. But look, everyone is on board with us, and so that has not slowed down the other the programs. So it’s a long way of saying no, COVID has not reprioritized any of our pipeline. Second, you mentioned AAT biopsies in mid of the summer. And could that time line slip? The answer is sure, it could. We feel pretty good about it though. Look, we — that cohort is still enrolled. They’re due for biopsies, I think, in the August or so time frame. Look, it is possible that 1 or 2 of them may be delayed a little bit. I don’t expect that, but it’s possible. But what’s here — what’s great about this drug and frankly, all of our drugs is that the durability is such that that if somebody came in a week or 2 or 3 weeks later or even more, I don’t think it really affects our data because it’s not like we would expect a big drop-off in activity. This drug, I expect many months, maybe 6 months of activity after one dose. So we don’t expect any problem there. And again, if there are some minor problems, we don’t expect it to to change the integrity of the data. And look, I think these are important data. No one’s ever seen what the liver looks like after some period of reducing production of AAT. I think it’s important, and I think that we — look we’re excited to see what the monomer looks like, what the polymer looks like. We’re excited to see what inflation looks like. And as I said in my prepared remarks, I think this underlines not only our substantial lead in this space, but also our position as a thought leader in the field. And third, you mentioned our confidence in COPD. So a couple of things give us confidence in this new program, ARO-Lung2. I think one is that, look, our nonclinical data with the pulmonary platform have been quite good, and it’s not good in 1 or 2 animals, but it’s been good in rodent models, in nonhuman primate models and sheep models. And so it wasn’t like we just started this a year ago, this is something we’ve been working on for quite some time, and we think we’re there. And second, look, as I mentioned in the prepared remarks, the lung is interesting because it’s a target-rich environment. There’s a lot of good validated gene targets to go after, and that also applies to COPD. So we feel like the biology is in our favor here, and our data are quite good, too. So we’re excited about that. We think this is a big year for pulmonary. We’ve said it before that we think the pulmonary franchise is a big value driver for us going forward. And we are taking the first steps now in really blowing out that franchise, I think.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [29]

————————————————– ——————————

Our next question is from the line of Mayank Mamtani.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [30]

————————————————– ——————————

Just a quick follow-up on the AAT. Relative to sort of what we’ve heard from you before, maybe could you just call out the bookend kind of scenario that you think? And again, assuming this is still the lowest dose you’re working within the open-label study and there is the optionality to grow higher on the doses with the longer-term study. So could you just lay out what do you expect to see there in the different outcomes?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [31]

————————————————– ——————————

So Mayank, just so I understand, so you’re asking what we expect to see in the 6-month biopsy data for the open-label study?

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [32]

————————————————– ——————————

Yes, just the bookend of scenarios the expectation because, obviously, you have the serum protein data, and then you have the biopsy data. But I was just curious like — it’s still a lower dose you’re studying, right? And you have the optionality to go to a high — you’re studying, in parallel, a higher dose. So just could you just lay out how you think about the impact of the broader study?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [33]

————————————————– ——————————

نعم. So I’ll leave that to Javier. But just to clarify, so the open-label study is not a dose-escalation study. All the patients are receiving 200-milligram doses.

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [34]

————————————————– ——————————

نعم. So we are [not using] 2002 for that. What we are doing, as you probably know, is the 2001 study, the potential [recitation] study has 2 parts. Part A is the one where we’re assessing 3 different doses, first 36 patients. At the end of that part, we’re evaluating the PD response and safety, and the DSMB will help to selected. So the rest of the study will be enrolled. And when we get to the Part D, which will be what I would call the Phase III or the registration part of that study, that will go on with just the decided or the defined final dose. But based on the Phase I study, all doses have a very profound suppression of AAT. So I’m really interesting to see how all 3 doses from the 2001 study will look like. But again, at the end of those first 36 patients, we’re going to look the data and make the call to continue on the final Phase III part of the 2001 study.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [35]

————————————————– ——————————

And Mayank, the data that we’re talking about reporting publicly was just from the open-label study. We won’t be reporting any of the pivotal study data publicly until it’s complete.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [36]

————————————————– ——————————

Understood. And then ANG3, of the 93 patients, how many are NAFLD patients? And just — not just for NAFLD, what is the median follow-up you’d have in the next update you may have?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [37]

————————————————– ——————————

The NAFLD patients, about 8 patients approximately, give or take 1 or 2. By when we’re going to have the data? Probably at the end of this year. In that particular patient population, we’re also on top of the metabolic [part] profile, we’re doing MRI and that data may be available at the end of the year, maybe Q1. حسنا.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [38]

————————————————– ——————————

So assumed mix dyslipidemia study would only focus on the lipid part of the metabolic syndrome disease? Is that right, the Phase IIb study?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [39]

————————————————– ——————————

نعم. So the — what we’re thinking about for the Phase IIb study next year. And again, there’s 1,000 caveats, not least which is — we have not discussed with the FDA yet. But what we’re thinking of is the mix dyslipidemia. We’re not right now contemplating more metabolic syndrome type patients just because, look, we don’t have insulin sensitivity data yet. We don’t have liver fat data yet. That’s still a little bit up in the air. What we do know is that this drug does a great job of reducing triglycerides and does a great job of reducing LDL in a non-LDL receptor-mediated fashion. So we’re running with that. Anything else could be great, but that’s our focus for right now.

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [40]

————————————————– ——————————

And it’s likely to [that] populations, some of them will have metabolic syndrome, of course.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [41]

————————————————– ——————————

Great. Appreciate the clarification. And last question on the HIF2-alpha program. I understand these are obviously, cancer patients, so enrollment may not be as impacted. Just curious in your guidance for the update by the end of the year as proof of concept, what do you expect in terms of number of number of patients or in follow-up you could have then?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [42]

————————————————– ——————————

نعم. We don’t want to speculate on that now because it’s just a bit early, right? We only have one site open. We haven’t dosed patients yet. So give us some time to start enrolling patients and see how this goes. I think that — and let me just be clear on the proof of concept that you mentioned. I think that we’re going to know if this is working, at least internally by the end of the year. Will we have enough data by key abstract headlines to submit an abstract then to present these publicly? I don’t know yet. That could certainly be tight, and who knows what’s going to happen with those conferences anyway. So look, we feel good about where we are now. It’s been a bit slower than we expected because COVID has slowed our opening of sites. But I expect, we’ll start dosing patients this quarter, and then we’ll see how this goes.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [43]

————————————————– ——————————

Just — can you remind us the dose escalation, the doses you’re looking at in that — if that is disclosed yet?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [44]

————————————————– ——————————

It’s 3, 9 and 13 mg per kg weekly IV.

————————————————– ——————————

Mayank Mamtani, B. Riley FBR, Inc., Research Division – Research Analyst [45]

————————————————– ——————————

Single dose?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [46]

————————————————– ——————————

Weekly. This is weekly. Week 2, right? Yes, its 3, 9 and 13 mg per kilograms weekly IV.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [47]

————————————————– ——————————

Your next question is from the line of Madhu Kumar.

————————————————– ——————————

Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst [48]

————————————————– ——————————

So I’m curious about the APOC3 program, the focus on multifactorial chylomicronemia syndrome. How does like targeting that population affects the kind of endpoints you might look at? So obviously, there’s evidence that multifactorial chylomicronemia syndrome has a lower pancreatitis incidence. It has an acute pancreatitis incidence in FCS. It has a higher incidence of cardiovascular complications. So do you plan to look at both as endpoints? Or how do you think about that?

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [49]

————————————————– ——————————

Well, so that’s a great question, and we’ve been thinking about that quite a bit. What I would say is the number one study, it would be looking at triglyceride level. And we want to have a conversation with the agency. There is precedent for that. This is not only the first drug approved to treat patients with about 500 milligrams per deciliter without specifically clinical outcome as an endpoint. Yes, the goal of therapy will be to reduce pancreatitis risk, and the risk of pancreatitis is in this population vary. You have people with very high risk and very high triglycerides level, and you have people with lower rates. So we’re working on the study design because we do want to select a population that will be in excess risk compared with the average hypertriglyceridemia patients to be part of the study. So this is an important discussion that we have to have we’re going to do this in the next couple of months, and so we’ll see how it goes. But of course, in the future, I think APOC has huge potential for the cardiovascular outcomes and something that I think we need to think. About I don’t know, Chris, you want to comment on that?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [50]

————————————————– ——————————

No. I think it’s good. If — for 2021, think of this as likely focused on the MCM population and then going forward, we can consider broadening that out at some point. We’ll see.

————————————————– ——————————

Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst [51]

————————————————– ——————————

حسنا. And then for an MCM trial would you restrict are there concomitant triglyceride lowering medications? Or would you allow them to kind of stay on concomitant medications [in parallel]؟؟؟

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [52]

————————————————– ——————————

We will allow them to stay on concomitant medication. The data we have from the Phase I study in those patients who are on concomitant medication is extremely good. You can’t tell the difference. So I think we will probably allow for other medications that people are starting, so any other thing for dyslipidemia, they will remain on it.

————————————————– ——————————

Madhu Sudhan Kumar, Robert W. Baird & Co. Incorporated, Research Division – Senior Research Analyst [53]

————————————————– ——————————

حسنا. And then stepping back, you’ve mentioned several times in the prepared remarks, the idea of finding an appropriate venue. So kind of like push comes to shove and kind of there’s a prolonged dearth of medical conferences for presenting just kind of assemblage of clinical data you guys are building over this year. Would you plan to kind of do something internally or how are you envisioning that?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [54]

————————————————– ——————————

نعم. Thanks for the question. So yes, we are — look, we’re committed to pushing data out where we can. As you know, Madhu, we’ve been really good, I think, not press releasing data generally, but presenting it at appropriate conferences. We just think got the right way to go, and so that’s obviously our preference. Should these conferences continue to be disrupted, then we will find other ways to do it. And that could via press release, via webinar, what have you. I’ll give you an example, though. We’re still submitting abstracts, of course. In fact, we have approval we’ve got abstracts approved from both the APOC3 and ANGPTL3 at…

————————————————– ——————————

Javier San Martin, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Medical Officer [55]

————————————————– ——————————

In LA.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [56]

————————————————– ——————————

The National Lipid Association Conference, again, both those as well as the European Society of Cardiology.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [57]

————————————————– ——————————

Your next question is from the line of [Robert Tutzitki].

————————————————– ——————————

Unidentified Analyst, [58]

————————————————– ——————————

Congrats on an exciting quarter. I was curious about your new facility in San Diego. When do you expect it to be fully staffed and running? Will it focus on a specific area of development, such as pulmonary and what benefit or advantage are you looking to gain with it? For example, will it help increase the number of drugs to clinic on a yearly basis?

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [59]

————————————————– ——————————

Curt, do you want to address on that, at least?

————————————————– ——————————

Curt Bradshaw, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Chief Scientific Officer [60]

————————————————– ——————————

Certainly that — I mean, it’s not of course, if we had chosen our timing, it’s unfortunate in terms of the current environment, but we are staffing it today, and we’re in the early stages of filling the facility up. And really, the intention there is, yes, to increase our capacity in our drug pipeline ultimately. And it also just adding to scientific expertise in the California from California biotech. So there’s a lot of skill sets that we’re looking for to increase both our throughput and our sophistication in terms of the some of the newer programs that we have underway.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [61]

————————————————– ——————————

نعم. Look, as you know, we’ve got this platform that is so flexible. And now that we’ve gotten outside the liver, we can go after so many indications, Sony gene targets that it’s incumbent on us to maximize that value. And while Madison has been great and will continue to be great. And we’ve got a phenomenal team there. We’ve had no problem staffing that up and biting that out. I don’t think there’s any 1 single area anywhere where you can attract all the talent you want with a platform, is flexible and is broad. So it just makes sense for us to open up a second hardening facility. We’ll see how it goes. I don’t know that we know right now. How that’s going to interact with Madison and what each facility is going to do. We’re going to see what our needs are and see where we can bring people, whether it’s Madison or San Diego, but it’s going to be a big help of us. I think it’s going to allow us to continue to push a lot of door candidates in the clinic.

————————————————– ——————————

Unidentified Analyst, [62]

————————————————– ——————————

And congrats to Bruce out there on his retirement.

————————————————– ——————————

Bruce D. Given, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – Advisor [63]

————————————————– ——————————

Thanks, very much.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [64]

————————————————– ——————————

At this time, I would like to turn it back to Chris Anzalone for any further comments.

————————————————– ——————————

Christopher R. Anzalone, Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. – CEO, President & Director [65]

————————————————– ——————————

Well, thanks, everyone, for joining the call today, and I hope everyone stays safe. Talk to you soon.

————————————————– ——————————

المشغل أو العامل [66]

————————————————– ——————————

Ladies and gentlemen, this concludes today’s conference call. شكرا لمشاركتك. يمكنك الآن قطع الاتصال. Goodbye.